Світова коронавірусна криза

Сергій КОМІСАРЕНКО,
академік НАН України і НАМН України, академік-секретар Відділення біохімії, фізіології і молекулярної біології НАН України, директор Інституту біохімії ім. О. В. Палладіна НАН України, голова Комісії з біобезпеки і біозахисту при РНБО України

Продовження.
Початок у ч. 40-41 за 2020 рік

Отже, у побуті основними запобіжними заходами, які детально висвітлено у рекомендаціях ВООЗ та МОЗ України, залишається миття рук, провітрювання приміщень, використання масок у громадських місцях, щоб убезпечити тих, хто поруч, а також знезараження поверхонь, які можуть бути контаміновані. Проте найголовніше — це фізичне і соціальне дистанціювання.
Вплив подібних заходів на поширення хвороби детально досліджено у масштабній роботі, де показано, що вве­дення карантину в 11 європейських країнах дозволило уникнути від 21 до 120 тис. смертей. У Великій Британії спочатку, покладаючись на прогнози Імперського коледжу Лондонського університету, сподівалися, що ізоляція лише груп ризику та формування колективного імунітету дасть можливість утримати захворюваність під контролем. Однак невдовзі, після катастрофічного зростання кількості хворих, було запроваджено суворі карантинні заходи. Подібна ситуація склалася і в Сінгапурі, де послаблення карантину, запроваджене в перший тиждень квітня, погіршило ситуацію, хоча до того в країні доволі успішно контро­лювали COVID-19. Очевидно, що карантинні заходи мають про­довжуватися (хоча, можливо, в дещо послабленому варіан­ті), щоб запобігти повторним спалахам у благополучних щодо захворюваності на COVID-19 регіонах.

Особливості перебігу COVID-19
Патогенетичні процеси, що викликає під час інфекції SARS-CoV-2 (як і збудники SARS і MERS), пояснюються змінами в клітині-мішені, які стосуються патернів транскрипції та трансляції, клітинного циклу, цитоскелету, сигнальних шляхів апоптозу та коагуляції, запалення та відповіді на стрес. Коронавірус здатний індукувати апоптоз клітин, що призводить до руйнування уражених тканин і формування у пацієнтів після одужання фіброзних рубців у легенях. Цей вірус порушує водно-сольовий обмін і транспорт протеїнів унаслідок індукції злиття клітин і впливу на проникність їх мембран. За таких умов розвивається недостатність сурфактанту, що призводить до колапсу альвеол і легеневого дистрес-синдрому. Найнебезпечнішою властивістю SARS-CoV-2 є його здатність спричинювати гіперреактивність системи вродженого імунітету через ураження макрофагів та індукцію цитокінового “шторму”, який зумовлює серйозні патогенетичні пошкодження.
Цікаві і досить несподівані дані було отримано в Інституті еволюційної антропології Макса Планка в Дрездені. Директор Інституту Сванте Пебу (Svante Paabo), відомий своїми піонерськими дослідженнями щодо поход­ження людини та її розселення на планеті, разом зі співро­бітниками встановили, що послідовність із шести генів людини, які розміщені на 3-й хромосомі і були успадковані нашими предками від неандертальців близько 60 тис. років тому, істотно збільшують ризик ускладнення захворювання на COVID-19. В еволюції людини ці гени, напевне, відіграли позитивну роль у боротьбі з інфекційними захворюваннями, але зараз, навпаки, значно збільшують ризик летальності.
Більшість особливостей перебігу захворювання на COVID-19 було встановлено на основі аналізу даних, отриманих під час епідемії в Китаї, де надзвичайно ретельно й детально фіксували різні чинники стану хворих, а також у країнах Західної Європи і пізніше у США. Середня тривалість перебування хворих у лікарні в Китаї становила 24–27 днів, у разі летальних випадків від появи симптомів до смерті проходило в середньому 17–18 днів. Летальність серед лабораторно і клінічно підтверджених випадків у КНР становила 3,67%, серед хворих віком 80 років і більше — 18,4%. За даними інших країн, показники летальності коливають­ся від 2—3% до 11—12%. За статистичними даними Університету Джонса Гопкінса (США), глобальне співвідношення смертності та випадків захворювання на COVID-19 становило станом на 17 вересня 2020 р. 3,15% (941363/ 29902196), причому з часом це співвідношення поступово знижується. Слід зазначити, що оцінка показника летальності в країні є непростим завданням, оскільки недостатність тестування іноді не дає можливості оцінити загальну кількість людей, які мали незначні симптоми і одужали після COVID-19.
При вивченні поширення інфікування на SARS-CoV-2 та захворювання COVID-19 було виявлено, що чоловіки частіше за жінок інфікуються, хворіють та помирають. Ці дані підтверджуються практично в усіх країнах, хоча і різняться залежно від епідеміологічних чинників. Перші результати було отримано в Китаї, де смертність (без урахування віку) становила 2,8% для чоловіків і 1,7% — для жінок. В Італії ризик захворіти для чоловіків був утричі вищим, ніж для жінок. У штаті Нью- Йорк (США) летальність була 42% для жінок проти 58% для чоловіків.
Серед можливих причин, які роблять чоловіків більш вразливими до COVID-19, називають такі: супутні захворювання (насамперед гіпертензія, діабет, серцево-судинні хвороби, ожиріння), поведінкові чинники (куріння, споживання алкоголю), вікові особливості та рівень ACE2- рецептора. Виявилося, що у крові чоловіків значно вищий рівень ACE2, ніж у жінок. Ще однією важливою причиною є відмінність у статевих гормонах. Так, у Іспанії потрапляла до лікарень із COVID-19 непропорційна кількість чоловіків із облисінням за чоловічим типом, яке пов’язане з високим рівнем тестостерону. Виявилось, що жіночі стероїдні гормони є стимуляторами імунітету на відміну від чоловічого гормону — тестостерону, що гальмує імунний захист і підвищує здатність SARS-CoV-2 проникати всередину клітин. Зокрема 176-естрадіол і прогестерон, знижують вроджену імунну запальну реакцію, одночасно підвищуючи імунну толерантність та вироблення антитіл. Застосування цих гормонів з терапевтичною метою розглядають як спосіб пом’якшити цитокіновий “шторм” при COVID-19.
Напевне, поєднання всіх згаданих вище чинників і є причиною більш високої смертності чоловіків при COVID-19. А одним із можливих пояснень високої смертності людей похилого віку від COVID-19 може бути зниження з віком функціональної активності імунної системи. Так, дослідження, проведене в Англії серед 109 тис. людей різного віку, показало, що 6% підлітків і молодих людей мали антитіла, здатні нейтралізувати SARS-CoV-2. Аналіз летальних випадків показав, що ризик смерті збільшується з віком, а факторами, що сприяють летальності, є наявність у хворих зайвої ваги та супутніх захворювань, передусім цукрового діабету, гіпертонії, серцево-судинних, онкологічних і респіраторних захворювань або інших інфекційних захворювань, що можуть призвести до сепсису. Отримано значну кількість непрямих доказів того, що цукровий діабет не лише є фактором ризику смерті при COVID-19, а й може виникнути внаслідок пошкодження коронавірусом підшлункової залози та індукції в ній автоімунних процесів.
Ожиріння є фактором ризику не тільки тому, що у людей із зай­вою вагою частіше зустрічаються цукровий діабет, гіпертонія та серцево-судинні захворювання. Цей стан забезпечує унікальне мікросередовище для патогенезу COVID-19, що характеризується хронічним слабким запаленням, яке спричиняє гіпоксію тканин, виснаження імунних клітин, більшу вразливість до інфекцій і меншу чутливість до щеплень, противірусних і протимікробних препаратів, а також активну секрецію прозапальних цитокінів, які викликають ще більше запалення, замикаючи це коло. Підвищена важкість і спектр клінічних проявів COVID-19 у пацієнтів із метаболічним синдромом можуть також бути пов’язані зі значною експресією в острівцях підшлункової залози, ендотелії судин та жировій тканині рецептора ACE2, з яким взаємодіє SARS-CoV-2 для проникнення в клітину.
Відмінності в летальності від COVID-19 у різних країнах можуть пояснюватись не тільки відмінностями у роботі та забезпеченні системи охорони здоров’я, розповсюдженні діабету, ожиріння та серцево-судинних захворювань, генетичними особливостями, але й різною методикою проведення досліджень та можливістю поширення захворювання у будинках для престарілих.
Однак досі залишається незрозумілим, чому в одних людей інфікування SARS-CoV-2 проходить безсимптомно, а в інших — викликає важку форму COVID-19 і смерть, навіть якщо вони не мають згаданих вище факторів ризику. Тому тривають пошуки маркерів, які допомогли б передбачити розвиток захворювання при інфікуванні SARS-CoV-2. Нещодавні дослідження показали, що високий рівень кортизолу є кращим маркером ризику смерті від COVID-19, ніж рівні C-реактивного протеїну, D-димера або співвідношення нейтрофілів до лейкоцитів.
Інші дослідження свідчать, що маркерами можуть бути дефіцит певних субпопуляцій Т-клітин і різке зниження рівня базофілів — клітин, які беруть участь у відновленні тканин. Згадані вище фактори ризику виникнення критичних станів при COVID-19 також пов’язують із посиленою активацією клітин Th17 та сигналізацією інтерлейкіну-17, що може призвести до підвищеної ймовірності ураження легенів та дихальної недостатності.
Показано, що на ранніх етапах перебіг захворювання можна передбачити за ступенем імунодомінування антитіл до протеїну S чи протеїну N вірусу SARS-CoV-2, що розраховується на основі п’яти показників: рівнів антитіл IgG1, IgM, IgA1, специфічних до протеїну S, та рівнів антитіл IgM, IgA2, специфічних до протеїну N. Зсув домінування специфічності антитіл у бік протеїну S свідчив про одужання хворого, а у бік протеїну N — про високу ймовірність смерті від COVID-19 .
У половини хворих з важкою формою COVID-19 спостерігається підвищена концентрація натрію в плазмі (>150 ммоль на літр), що пов’язують з аномально високою реабсорбцією натрію в нирках, спричиненою підвищенням активності ангіотензину II внаслідок зниження регуляції рецепторів ACE2.
Вчені з Корнельського університету (США) змогли з 90% точністю за 10 днів передбачити смерть деяких пацієнтів завдяки визначенню трьох маркерів, зокрема підвищеного рівня лактатдегідрогенази — ензиму, який бере участь у виробництві енергії кожною клітиною і потрапляє у кров при пошкодженні тканин. Дослідження, проведені в Індонезії серед 780 хворих на COVID-19, виявили, що у 95,8% померлих спостерігався дефіцит вітаміну D (вміст нижче 20 нг/мл); а у 93% хворих, які вижили, — нормальний рівень. Подібні результати отримано також у дослідженнях на Філіппінах і у Великій Британії. Результати ретроспективного дослідження, проведеного в штаті Іллінойс, показали, що люди з дефіцитом вітаміну D можуть мати майже вдвічі більший ризик заразитися SARS- CoV-2, ніж люди з достатнім рівнем вітаміну D. Оскільки вітамін D зміцнює вроджений імунітет, можна очікувати, що він здатний зменшити зараження та передачу SARS- CoV-2. Крім того, вітамін D також впливає на метаболізм цинку, що зменшує реплікацію коронавірусів. Відповідь на питання, чи може приймання вітаміну D зменшити смертність від COVID-19, дадуть результати клінічних випробувань у хворих похилого віку (>70 років), які проводить лікарня Університету Анже (Франція) і які мали завершитися в липні 2020 р.
Тяжкість захворювання на COVID-19 може бути пов’яза­на з різною кількістю протеїну ACE2, який експресується на поверхні деяких клітин у носі, легенях, кишечнику і використовується вірусом для проникнення в клітину. Висловлювалися занепокоєння, що люди з цукровим діабетом, гіпертонією або серцево-судинними захворюваннями є більш уразливими для коронавірусу, оскільки вони часто приймають препарати — інгібітори АСЕ2, які призводять до зростання кількості цих рецепторів на клітинах. Однак дослідження показали, що використання інгібіторів АСЕ2 та блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ не спричиняє підвищення концентрації АСЕ2 у плазмі. Було навіть отримано дані, що у хворих на COVID-19 з гіпертонічною хворобою спостерігається нижча смертність у разі застосування інгібіторів АСЕ2. Тому тим, хто приймає такі препарати, рекомендовано продовжувати їх вживання.
Припускають, що SARS-CoV-2 проникає в клітини різних типів (епітеліальні, імунні тощо) завдяки різним рецепторам і допоміжним молекулам (ACE2, CD147, CD26, TMPRSS2 та ін.), а зміни експресії цих рецепторів, пов’язані з віком, статтю, ожирінням, курінням та іншими факторами ризику, можуть зумовити тяжкий перебіг COVID-19.
Безумовно, існують і генетичні фактори, що впливають на важкість перебігу COVID-19. Аналіз геномів 1610 госпіталізованих в Італії та Іспанії хворих на COVID-19, що мали дихальну недостатність, виявив поширені серед цих людей генетичні особливості. У багатьох пацієнтів з важкою формою COVID-19 зустрічались певні варіанти ком­плексу генів хромосоми 3, зокрема генів, що кодують хемокіни, які взаємодіють з молекулами імунної системи та беруть участь у цитокіновому “штормі”, а також була знижена активність гену, який допомагає регулювати хемокі ни. Іншою особливістю важких хворих на COVID-19 є підвищена активність гену, що кодує протеїн, здатний взаємодіяти з ACE2 — рецептором для проникнення SARS-CoV-2 у клітину. Дослідження виявили також зв’язок важкості перебігу COVID-19 з регіоном хромосоми 9, що визначає групу крові. Хворі на COVID-19 з ІІ групою крові в 1,5 рази частіше мали дихальну недостатність порівняно з тими, хто мав інші групи крові, водночас, пацієнти з І групою крові мали менші шанси важкого перебігу COVID-19.
Давно відомим фактом є більш важкий перебіг COVID-19 у представників етнічних меншин, що проживають в європейських країнах і США, зокрема вихідців з Південної Азії, Африки, Латинської Америки, індіанців тощо. Причини цього явища залишаються остаточно не з’ясованими. Аналіз інформації з біобанку Великобританії щодо людей, протестованих на COVID-19, показав, що більша ймовірність важкого перебігу COVID-19 у представників етнічних меншин (у 1,5-2 рази) не може бути пояснена впливом соціально-економічних та кардіометаболічних факторів, у тому числі різним рівнем вітаміну D.
CDC, який є, напевне, найавторитетнішим закладом з боротьби з інфекційними захворюваннями у світі, називає такі три головні симптоми COVID-19: лихоманка (підвищення температури), сухий кашель та ускладнене дихання.
Ці симптоми можуть бути як сильно виражені, так і ні, захворювання може навіть проходити без симптомів. ВООЗ на основі даних аналізу перебігу 56 тис. випадків захворювання на COVID-19 у КНР наводить такий розподіл симптомів: лихоманка (87,9%), сухий кашель (67,7%), слабкість (38,1%), мокрота (33,4%), ускладнене дихання (18,6%), біль у горлі (13,9%), головний біль (13,6%), біль у м’язах (14,8%), відчуття холоду (11,4%), нудота і блювота (5,0%), нежить (4,8%), діарея (3,7%), кашель з кров’ю (0,9%), почервоніння очей (0,8%). Спостерігаються також такі симптоми, як втрата відчуття смаку та запаху, потьмарення свідомості, дерматологічні прояви (зокрема кропивниця) та лімфоцитопенія. Втрата відчуття смаку та запаху є специфічним симптомом, який майже однозначно вказує на COVID-19, оскільки він дуже рідко трапляється при інших інфекційних захворюваннях. Нещодавно було помічено ще один незвичний симптом — погіршення слуху або виникнення шуму у вухах, що може тривати досить довго після одужання.
Виявлення лімфоцитопенії є важливою діагностичною ознакою, яка допомагає прогнозувати подальший перебіг захворювання, адже зниження рівня CD3+, CD4+ та CD8+ T-лімфоцитів при COVID-19 часто корелює з підвищеною летальністю. У мононуклеарах периферійної крові хворих на COVID-19 спостерігають активізацію сигнального шляху р53, стимуляцію апоптозу та автофагії. Відомо, що SARS-CoV-2 може інфікувати T-лімфоцити шляхом злиття протеїну S з мембраною клітини-мішені. Ймовірно, що він, як і MERS-CoV, не розмножується в Т-лімфоцитах, однак спричинює їх апоптоз. Також у хворих часто спостерігається високий вміст залізовмісного протеїну феритину, який бере участь в активізації макрофагів для посилення секреції запальних цитокінів.
Найбільш небезпечними ускладненнями COVID-19, які можуть призвести до смерті, є пневмонія, гострий респіраторний дистрес-синдром, поліорганна недостатність, септичний шок. Часто виникають такі серцево-судинні ускладнення, як серцева недостатність, аритмія, запалення серця, тромбоз. Приблизно 20—30% людей, які перехворіли на COVID-19, мають підвищений рівень печінкових ензимів, що свідчить про ураження печінки.
У дітей зараження вірусом SARS-CoV-2 може спричинювати розвиток педіатричного мультисистемного запального синдрому, який має симптоми, схожі на хворобу Кавасакі, і може бути летальним. На відміну від дітей з легкою формою COVID-19 або з синдромом Кавасакі, діти з MIS-C не мають антитіл до двох коронавірусів, що викликають сезонну застуду, а також характеризуються зниженим рів­нем інтерлейкіну-17A, що є причиною запалення та аутоімунних розладів.
Хоча слід зауважити, що діти рідко мають важкі ускладнення при COVID-19 і часто переносять інфекцію безсимптомно. Згідно з дослідженням, проведеним за участі майже 400 заражених SARS-CoV-2 дітей і підлітків (віком до 21 року), діти у віці від 6 до 13 років рідше мають симптоми COVID-19, ніж ті, хто молодший або старший. Лише 61% інфікованих дітей у віці від 6 до 13 років виявляли симптоми у порівнянні з 75% інфікованих учасників дослідження віком до 6 років і 76% тих, хто старше 13 років. Близько третини заражених дітей мали заражених брата або сестру та близько не контактували із зараженою дорослою людиною, а це означає, що вірус поширювався від дитини до дитини.
Незважаючи на те, що COVID-19 вважають переважно респіраторним захворюванням у дорослих (а особливо у людей старше 65 років), вірус SARS-CoV-2 може завдати відчутної шкоди ниркам, печінці, серцю та й загалом — майже кожній системі органів. Це підтвердили дослідження експресії генів 28 молекулярних факторів, які можуть полегшувати або обмежувати проникнення SARS- CoV-2 в тканини різних органів. Результати показали, що вірус має альтернативні шляхи проникнення в легені, центральну нервову систему і серце, а також може інфікувати кишечник, нирки та плаценту. Вразливими по відношенню до SARS-CoV-2 виявились і деякі групи клітин передміхурової залози та яєчок, що певною мірою може пояснити більш високу сприйнятливість чоловіків до цієї інфекції.
У 30% важкохворих пацієнтів спостерігаються ускладнення, пов’язані з активацією системи зсідання крові (легенева емболія, інсульти, інфаркти міокарда тощо). Причиною цього може бути запалення ендотелію (внутрішньої оболонки судин), яке призводить до аномального зсідання крові у всіх кровоносних судинах і пошкодження різних органів, що пояснює безліч симптомів COVID-19.
У понад 300 дослідженнях у всьому світі виявлено поширеність неврологічних відхилень у хворих на COVID-19. Так, вчені Ліверпульського університету (Велика Британія) діагностували у 62% хворих на COVID-19 цереброваскулярну патологію (ішемічні інсульти, внутрішньомозкові крововиливи, васкуліт), а у 31% пацієнтів — зміни психічного статусу (психоз новонароджених, нейрокогнітивний синдром, афективні та психічні розлади), причому 41% хворих з психічними порушеннями мали енцефалопатію або енцефаліт. Є також припущення, що COVID-19 спричиняє дихальну недостатність та смерть через пошкодження не легенів, а стовбура мозку, де розташований командний центр, який забезпечує процес дихання навіть у непритомному стані. Накопичено значну кількість доказів на користь того, що SARS-CoV-2 може долати гематоенцефалічний бар’єр і проникати в мозок. Імовірно, коронавірус здатен перебувати там тривалий час і активізуватися через багато років, подібно до вірусу вітряної віспи, який у дітей інфікує нервові клітини хребта, а у зрілому віці знову проявляється, спричиняючи захворювання на оперізуючий лишай. Нещодавно одержано беззаперечні докази того, що SARS-CoV-2 здатний проникати у мозок і призводити до тяжких наслідків. Це довели експерименти із органоїдами мозку людини, зараженими SARS-CoV-2, при яких спостерігались супутні метаболічні зміни в заражених та сусідніх нейронах. Попередити інфікування нейронів можна було блокуванням ACE2 антитілами або введенням спинномозкової рідини від хворого на COVID- 19. Експерименти з мишами, які експресують у великій кількості АСЕ2 людини, показали, що саме інфікування мозку є головною причиною загибелі тварин, а не респіраторна інфекція. Нарешті, під час розтину пацієнтів, які померли від COVID-19, було виявлено вірус SARS-CoV-2 в нейронах кори головного мозку і зазначено патологічні особливості цієї інфекції, зокрема незначну кількість імунних клітинних інфільтратів.
Учені припускають, що різноманітні ураження при COVID-19 можна пояснити трьохетапним механізмом дії SARS-CoV-2. На першому етапі вірус зв’язується з АСЕ2, що експресується у значній кількості на клітинах легень, артерій, серця, нирок та кишечника, інфікує та пошкоджує клітини цих органів, викликає цитокіновий “шторм”. На другому етапі цитокіни підвищують проникність судин, що призводить до виникнення набряків і поширення запалення, а каскади гіперкоагуляції призводять до утворення дрібних та великих згустків крові, що пошкоджують різні органи. На третьому етапі (якщо він відбувається) вірус проникає через гематоенцефалічний бар’єр і потрапляє в мозок, що сприяє демієлінізації або нейродегенерації.
Підвищення проникності судин, яке призводить до нако­пичення рідини в тканинах і набряків, пов’язують з пору­шеннями у системі ренін-ангіотензину — RAS, в тому числі ензимів ACE і ACE2, що беруть участь у регулюванні арте­ріального тиску та рівновазі рідини в організмі. Ця систе­ма регулює кініновий сигнальний шлях, зокрема його головний ензим — брадикінін, який відповідає за розвиток запалення і цитокінового “шторму”, що є важливою складо­вою патогенезу COVID-19. Використання ACE2 вірусом SARS-CoV-2 як рецептора для проникнення в клітину при­зводить до зниження позаклітинного рівня цього ферменту, що, в свою чергу, підвищує рівень брадикініну та викликає накопичення рідини в тканинах і запалення. Порушення в системі згортання крові, які часто спостерігаються у хворих на COVID-19, також можуть активувати кінінову систему і брадикінін.
В основі патогенезу COVID-19 лежить ураження клітин організму людини внаслідок двох основних механізмів: безпосереднього цитотоксичного впливу вірусу SARS-CoV- 2, а також надмірного реагування на вірус імунної систе­ми (сильне запалення, цитокіновий “шторм”, атакування клітинами-кілерами). Однак припускають, що при COVID-19 є ще один, додатковий механізм, який сприяє зараженню клітин вірусом та їх пошкодженню, — так зване антитіло-залежне підсилення (ADE — antibody- dependent enhancement). За цим механізмом відбуваєть­ся підсилення реплікації вірусу в організмі внаслідок того, що вірусні частинки в комплексі з антитілами та компонентами комплементу легко проникають у клітини через Fc-рецептори, які взаємодіють з антитілами, або через відповідні рецептори комплементу. Збільшення вірусного навантаження стимулює секрецію макрофага­ми прозапальних цитокінів і виникнення цитокінового “шторму”. Таким чином, специфічні противірусні антиті­ла, що з’являються в організмі завдяки імунній відповіді, вакцинації чи введенню імунотерапевтичних препаратів, зокрема реконвалесцентної сироватки, можуть не захи­щати від вірусної інфекції, а, навпаки, значно погіршува­ти становище. Виявляється, що нейтралізувати вірус може лише велика кількість специфічних противірусних антитіл.
Механізм ADE спочатку помітили у представників родини вірусів Flaviviridae, що є збудниками лихоманки Західного Нілу, лихоманки денге, кліщового енцефалі­ту тощо. Зараз з’являється все більше свідчень про вико­ристання механізму ADE коронавірусами. Так, імуніза­ція проти вірусу котячого інфекційного перитоніту (FIPV) парадоксально збільшує тяжкість захворювання, а інфікування макрофагів вірусом FIPV може бути поси­лене за допомогою сильно розведених нейтралізувальних моноклональних антитіл проти вірусного протеїну S. Подібні результати отримано в експериментах in vitro з вірусом SARS-CoV: концентрована сироватка проти про­теїну S захищала клітини від інфікування, а після розве­дення — полегшувала інфікування і спричиняла загибель ще більшої кількості клітин шляхом апоптозу. Ймовірність використання механізму ADE вірусом SARS-CoV-2 ставить нові вимоги щодо безпечності вакцин та імунотерапевтичних препаратів, які зараз активно розробляють у світі.

Далі буде.

Сергій КОМІСАРЕНКО,
академік НАН України і НАМН України, академік-секретар Відділення біохімії, фізіології і молекулярної біології НАН України, директор Інституту біохімії ім. О. В. Палладіна НАН України, голова Комісії з біобезпеки і біозахисту при РНБО України

Продовження.
Початок у ч. 40-41 за 2020 рік

Отже, у побуті основними запобіжними заходами, які детально висвітлено у рекомендаціях ВООЗ та МОЗ України, залишається миття рук, провітрювання приміщень, використання масок у громадських місцях, щоб убезпечити тих, хто поруч, а також знезараження поверхонь, які можуть бути контаміновані. Проте найголовніше — це фізичне і соціальне дистанціювання.
Вплив подібних заходів на поширення хвороби детально досліджено у масштабній роботі, де показано, що вве­дення карантину в 11 європейських країнах дозволило уникнути від 21 до 120 тис. смертей. У Великій Британії спочатку, покладаючись на прогнози Імперського коледжу Лондонського університету, сподівалися, що ізоляція лише груп ризику та формування колективного імунітету дасть можливість утримати захворюваність під контролем. Однак невдовзі, після катастрофічного зростання кількості хворих, було запроваджено суворі карантинні заходи. Подібна ситуація склалася і в Сінгапурі, де послаблення карантину, запроваджене в перший тиждень квітня, погіршило ситуацію, хоча до того в країні доволі успішно контро­лювали COVID-19. Очевидно, що карантинні заходи мають про­довжуватися (хоча, можливо, в дещо послабленому варіан­ті), щоб запобігти повторним спалахам у благополучних щодо захворюваності на COVID-19 регіонах.

Особливості перебігу COVID-19
Патогенетичні процеси, що викликає під час інфекції SARS-CoV-2 (як і збудники SARS і MERS), пояснюються змінами в клітині-мішені, які стосуються патернів транскрипції та трансляції, клітинного циклу, цитоскелету, сигнальних шляхів апоптозу та коагуляції, запалення та відповіді на стрес. Коронавірус здатний індукувати апоптоз клітин, що призводить до руйнування уражених тканин і формування у пацієнтів після одужання фіброзних рубців у легенях. Цей вірус порушує водно-сольовий обмін і транспорт протеїнів унаслідок індукції злиття клітин і впливу на проникність їх мембран. За таких умов розвивається недостатність сурфактанту, що призводить до колапсу альвеол і легеневого дистрес-синдрому. Найнебезпечнішою властивістю SARS-CoV-2 є його здатність спричинювати гіперреактивність системи вродженого імунітету через ураження макрофагів та індукцію цитокінового “шторму”, який зумовлює серйозні патогенетичні пошкодження.
Цікаві і досить несподівані дані було отримано в Інституті еволюційної антропології Макса Планка в Дрездені. Директор Інституту Сванте Пебу (Svante Paabo), відомий своїми піонерськими дослідженнями щодо поход­ження людини та її розселення на планеті, разом зі співро­бітниками встановили, що послідовність із шести генів людини, які розміщені на 3-й хромосомі і були успадковані нашими предками від неандертальців близько 60 тис. років тому, істотно збільшують ризик ускладнення захворювання на COVID-19. В еволюції людини ці гени, напевне, відіграли позитивну роль у боротьбі з інфекційними захворюваннями, але зараз, навпаки, значно збільшують ризик летальності.
Більшість особливостей перебігу захворювання на COVID-19 було встановлено на основі аналізу даних, отриманих під час епідемії в Китаї, де надзвичайно ретельно й детально фіксували різні чинники стану хворих, а також у країнах Західної Європи і пізніше у США. Середня тривалість перебування хворих у лікарні в Китаї становила 24–27 днів, у разі летальних випадків від появи симптомів до смерті проходило в середньому 17–18 днів. Летальність серед лабораторно і клінічно підтверджених випадків у КНР становила 3,67%, серед хворих віком 80 років і більше — 18,4%. За даними інших країн, показники летальності коливають­ся від 2—3% до 11—12%. За статистичними даними Університету Джонса Гопкінса (США), глобальне співвідношення смертності та випадків захворювання на COVID-19 становило станом на 17 вересня 2020 р. 3,15% (941363/ 29902196), причому з часом це співвідношення поступово знижується. Слід зазначити, що оцінка показника летальності в країні є непростим завданням, оскільки недостатність тестування іноді не дає можливості оцінити загальну кількість людей, які мали незначні симптоми і одужали після COVID-19.
При вивченні поширення інфікування на SARS-CoV-2 та захворювання COVID-19 було виявлено, що чоловіки частіше за жінок інфікуються, хворіють та помирають. Ці дані підтверджуються практично в усіх країнах, хоча і різняться залежно від епідеміологічних чинників. Перші результати було отримано в Китаї, де смертність (без урахування віку) становила 2,8% для чоловіків і 1,7% — для жінок. В Італії ризик захворіти для чоловіків був утричі вищим, ніж для жінок. У штаті Нью- Йорк (США) летальність була 42% для жінок проти 58% для чоловіків.
Серед можливих причин, які роблять чоловіків більш вразливими до COVID-19, називають такі: супутні захворювання (насамперед гіпертензія, діабет, серцево-судинні хвороби, ожиріння), поведінкові чинники (куріння, споживання алкоголю), вікові особливості та рівень ACE2- рецептора. Виявилося, що у крові чоловіків значно вищий рівень ACE2, ніж у жінок. Ще однією важливою причиною є відмінність у статевих гормонах. Так, у Іспанії потрапляла до лікарень із COVID-19 непропорційна кількість чоловіків із облисінням за чоловічим типом, яке пов’язане з високим рівнем тестостерону. Виявилось, що жіночі стероїдні гормони є стимуляторами імунітету на відміну від чоловічого гормону — тестостерону, що гальмує імунний захист і підвищує здатність SARS-CoV-2 проникати всередину клітин. Зокрема 176-естрадіол і прогестерон, знижують вроджену імунну запальну реакцію, одночасно підвищуючи імунну толерантність та вироблення антитіл. Застосування цих гормонів з терапевтичною метою розглядають як спосіб пом’якшити цитокіновий “шторм” при COVID-19.
Напевне, поєднання всіх згаданих вище чинників і є причиною більш високої смертності чоловіків при COVID-19. А одним із можливих пояснень високої смертності людей похилого віку від COVID-19 може бути зниження з віком функціональної активності імунної системи. Так, дослідження, проведене в Англії серед 109 тис. людей різного віку, показало, що 6% підлітків і молодих людей мали антитіла, здатні нейтралізувати SARS-CoV-2. Аналіз летальних випадків показав, що ризик смерті збільшується з віком, а факторами, що сприяють летальності, є наявність у хворих зайвої ваги та супутніх захворювань, передусім цукрового діабету, гіпертонії, серцево-судинних, онкологічних і респіраторних захворювань або інших інфекційних захворювань, що можуть призвести до сепсису. Отримано значну кількість непрямих доказів того, що цукровий діабет не лише є фактором ризику смерті при COVID-19, а й може виникнути внаслідок пошкодження коронавірусом підшлункової залози та індукції в ній автоімунних процесів.
Ожиріння є фактором ризику не тільки тому, що у людей із зай­вою вагою частіше зустрічаються цукровий діабет, гіпертонія та серцево-судинні захворювання. Цей стан забезпечує унікальне мікросередовище для патогенезу COVID-19, що характеризується хронічним слабким запаленням, яке спричиняє гіпоксію тканин, виснаження імунних клітин, більшу вразливість до інфекцій і меншу чутливість до щеплень, противірусних і протимікробних препаратів, а також активну секрецію прозапальних цитокінів, які викликають ще більше запалення, замикаючи це коло. Підвищена важкість і спектр клінічних проявів COVID-19 у пацієнтів із метаболічним синдромом можуть також бути пов’язані зі значною експресією в острівцях підшлункової залози, ендотелії судин та жировій тканині рецептора ACE2, з яким взаємодіє SARS-CoV-2 для проникнення в клітину.
Відмінності в летальності від COVID-19 у різних країнах можуть пояснюватись не тільки відмінностями у роботі та забезпеченні системи охорони здоров’я, розповсюдженні діабету, ожиріння та серцево-судинних захворювань, генетичними особливостями, але й різною методикою проведення досліджень та можливістю поширення захворювання у будинках для престарілих.
Однак досі залишається незрозумілим, чому в одних людей інфікування SARS-CoV-2 проходить безсимптомно, а в інших — викликає важку форму COVID-19 і смерть, навіть якщо вони не мають згаданих вище факторів ризику. Тому тривають пошуки маркерів, які допомогли б передбачити розвиток захворювання при інфікуванні SARS-CoV-2. Нещодавні дослідження показали, що високий рівень кортизолу є кращим маркером ризику смерті від COVID-19, ніж рівні C-реактивного протеїну, D-димера або співвідношення нейтрофілів до лейкоцитів.
Інші дослідження свідчать, що маркерами можуть бути дефіцит певних субпопуляцій Т-клітин і різке зниження рівня базофілів — клітин, які беруть участь у відновленні тканин. Згадані вище фактори ризику виникнення критичних станів при COVID-19 також пов’язують із посиленою активацією клітин Th17 та сигналізацією інтерлейкіну-17, що може призвести до підвищеної ймовірності ураження легенів та дихальної недостатності.
Показано, що на ранніх етапах перебіг захворювання можна передбачити за ступенем імунодомінування антитіл до протеїну S чи протеїну N вірусу SARS-CoV-2, що розраховується на основі п’яти показників: рівнів антитіл IgG1, IgM, IgA1, специфічних до протеїну S, та рівнів антитіл IgM, IgA2, специфічних до протеїну N. Зсув домінування специфічності антитіл у бік протеїну S свідчив про одужання хворого, а у бік протеїну N — про високу ймовірність смерті від COVID-19 .
У половини хворих з важкою формою COVID-19 спостерігається підвищена концентрація натрію в плазмі (>150 ммоль на літр), що пов’язують з аномально високою реабсорбцією натрію в нирках, спричиненою підвищенням активності ангіотензину II внаслідок зниження регуляції рецепторів ACE2.
Вчені з Корнельського університету (США) змогли з 90% точністю за 10 днів передбачити смерть деяких пацієнтів завдяки визначенню трьох маркерів, зокрема підвищеного рівня лактатдегідрогенази — ензиму, який бере участь у виробництві енергії кожною клітиною і потрапляє у кров при пошкодженні тканин. Дослідження, проведені в Індонезії серед 780 хворих на COVID-19, виявили, що у 95,8% померлих спостерігався дефіцит вітаміну D (вміст нижче 20 нг/мл); а у 93% хворих, які вижили, — нормальний рівень. Подібні результати отримано також у дослідженнях на Філіппінах і у Великій Британії. Результати ретроспективного дослідження, проведеного в штаті Іллінойс, показали, що люди з дефіцитом вітаміну D можуть мати майже вдвічі більший ризик заразитися SARS- CoV-2, ніж люди з достатнім рівнем вітаміну D. Оскільки вітамін D зміцнює вроджений імунітет, можна очікувати, що він здатний зменшити зараження та передачу SARS- CoV-2. Крім того, вітамін D також впливає на метаболізм цинку, що зменшує реплікацію коронавірусів. Відповідь на питання, чи може приймання вітаміну D зменшити смертність від COVID-19, дадуть результати клінічних випробувань у хворих похилого віку (>70 років), які проводить лікарня Університету Анже (Франція) і які мали завершитися в липні 2020 р.
Тяжкість захворювання на COVID-19 може бути пов’яза­на з різною кількістю протеїну ACE2, який експресується на поверхні деяких клітин у носі, легенях, кишечнику і використовується вірусом для проникнення в клітину. Висловлювалися занепокоєння, що люди з цукровим діабетом, гіпертонією або серцево-судинними захворюваннями є більш уразливими для коронавірусу, оскільки вони часто приймають препарати — інгібітори АСЕ2, які призводять до зростання кількості цих рецепторів на клітинах. Однак дослідження показали, що використання інгібіторів АСЕ2 та блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ не спричиняє підвищення концентрації АСЕ2 у плазмі. Було навіть отримано дані, що у хворих на COVID-19 з гіпертонічною хворобою спостерігається нижча смертність у разі застосування інгібіторів АСЕ2. Тому тим, хто приймає такі препарати, рекомендовано продовжувати їх вживання.
Припускають, що SARS-CoV-2 проникає в клітини різних типів (епітеліальні, імунні тощо) завдяки різним рецепторам і допоміжним молекулам (ACE2, CD147, CD26, TMPRSS2 та ін.), а зміни експресії цих рецепторів, пов’язані з віком, статтю, ожирінням, курінням та іншими факторами ризику, можуть зумовити тяжкий перебіг COVID-19.
Безумовно, існують і генетичні фактори, що впливають на важкість перебігу COVID-19. Аналіз геномів 1610 госпіталізованих в Італії та Іспанії хворих на COVID-19, що мали дихальну недостатність, виявив поширені серед цих людей генетичні особливості. У багатьох пацієнтів з важкою формою COVID-19 зустрічались певні варіанти ком­плексу генів хромосоми 3, зокрема генів, що кодують хемокіни, які взаємодіють з молекулами імунної системи та беруть участь у цитокіновому “штормі”, а також була знижена активність гену, який допомагає регулювати хемокі ни. Іншою особливістю важких хворих на COVID-19 є підвищена активність гену, що кодує протеїн, здатний взаємодіяти з ACE2 — рецептором для проникнення SARS-CoV-2 у клітину. Дослідження виявили також зв’язок важкості перебігу COVID-19 з регіоном хромосоми 9, що визначає групу крові. Хворі на COVID-19 з ІІ групою крові в 1,5 рази частіше мали дихальну недостатність порівняно з тими, хто мав інші групи крові, водночас, пацієнти з І групою крові мали менші шанси важкого перебігу COVID-19.
Давно відомим фактом є більш важкий перебіг COVID-19 у представників етнічних меншин, що проживають в європейських країнах і США, зокрема вихідців з Південної Азії, Африки, Латинської Америки, індіанців тощо. Причини цього явища залишаються остаточно не з’ясованими. Аналіз інформації з біобанку Великобританії щодо людей, протестованих на COVID-19, показав, що більша ймовірність важкого перебігу COVID-19 у представників етнічних меншин (у 1,5-2 рази) не може бути пояснена впливом соціально-економічних та кардіометаболічних факторів, у тому числі різним рівнем вітаміну D.
CDC, який є, напевне, найавторитетнішим закладом з боротьби з інфекційними захворюваннями у світі, називає такі три головні симптоми COVID-19: лихоманка (підвищення температури), сухий кашель та ускладнене дихання.
Ці симптоми можуть бути як сильно виражені, так і ні, захворювання може навіть проходити без симптомів. ВООЗ на основі даних аналізу перебігу 56 тис. випадків захворювання на COVID-19 у КНР наводить такий розподіл симптомів: лихоманка (87,9%), сухий кашель (67,7%), слабкість (38,1%), мокрота (33,4%), ускладнене дихання (18,6%), біль у горлі (13,9%), головний біль (13,6%), біль у м’язах (14,8%), відчуття холоду (11,4%), нудота і блювота (5,0%), нежить (4,8%), діарея (3,7%), кашель з кров’ю (0,9%), почервоніння очей (0,8%). Спостерігаються також такі симптоми, як втрата відчуття смаку та запаху, потьмарення свідомості, дерматологічні прояви (зокрема кропивниця) та лімфоцитопенія. Втрата відчуття смаку та запаху є специфічним симптомом, який майже однозначно вказує на COVID-19, оскільки він дуже рідко трапляється при інших інфекційних захворюваннях. Нещодавно було помічено ще один незвичний симптом — погіршення слуху або виникнення шуму у вухах, що може тривати досить довго після одужання.
Виявлення лімфоцитопенії є важливою діагностичною ознакою, яка допомагає прогнозувати подальший перебіг захворювання, адже зниження рівня CD3+, CD4+ та CD8+ T-лімфоцитів при COVID-19 часто корелює з підвищеною летальністю. У мононуклеарах периферійної крові хворих на COVID-19 спостерігають активізацію сигнального шляху р53, стимуляцію апоптозу та автофагії. Відомо, що SARS-CoV-2 може інфікувати T-лімфоцити шляхом злиття протеїну S з мембраною клітини-мішені. Ймовірно, що він, як і MERS-CoV, не розмножується в Т-лімфоцитах, однак спричинює їх апоптоз. Також у хворих часто спостерігається високий вміст залізовмісного протеїну феритину, який бере участь в активізації макрофагів для посилення секреції запальних цитокінів.
Найбільш небезпечними ускладненнями COVID-19, які можуть призвести до смерті, є пневмонія, гострий респіраторний дистрес-синдром, поліорганна недостатність, септичний шок. Часто виникають такі серцево-судинні ускладнення, як серцева недостатність, аритмія, запалення серця, тромбоз. Приблизно 20—30% людей, які перехворіли на COVID-19, мають підвищений рівень печінкових ензимів, що свідчить про ураження печінки.
У дітей зараження вірусом SARS-CoV-2 може спричинювати розвиток педіатричного мультисистемного запального синдрому, який має симптоми, схожі на хворобу Кавасакі, і може бути летальним. На відміну від дітей з легкою формою COVID-19 або з синдромом Кавасакі, діти з MIS-C не мають антитіл до двох коронавірусів, що викликають сезонну застуду, а також характеризуються зниженим рів­нем інтерлейкіну-17A, що є причиною запалення та аутоімунних розладів.
Хоча слід зауважити, що діти рідко мають важкі ускладнення при COVID-19 і часто переносять інфекцію безсимптомно. Згідно з дослідженням, проведеним за участі майже 400 заражених SARS-CoV-2 дітей і підлітків (віком до 21 року), діти у віці від 6 до 13 років рідше мають симптоми COVID-19, ніж ті, хто молодший або старший. Лише 61% інфікованих дітей у віці від 6 до 13 років виявляли симптоми у порівнянні з 75% інфікованих учасників дослідження віком до 6 років і 76% тих, хто старше 13 років. Близько третини заражених дітей мали заражених брата або сестру та близько не контактували із зараженою дорослою людиною, а це означає, що вірус поширювався від дитини до дитини.
Незважаючи на те, що COVID-19 вважають переважно респіраторним захворюванням у дорослих (а особливо у людей старше 65 років), вірус SARS-CoV-2 може завдати відчутної шкоди ниркам, печінці, серцю та й загалом — майже кожній системі органів. Це підтвердили дослідження експресії генів 28 молекулярних факторів, які можуть полегшувати або обмежувати проникнення SARS- CoV-2 в тканини різних органів. Результати показали, що вірус має альтернативні шляхи проникнення в легені, центральну нервову систему і серце, а також може інфікувати кишечник, нирки та плаценту. Вразливими по відношенню до SARS-CoV-2 виявились і деякі групи клітин передміхурової залози та яєчок, що певною мірою може пояснити більш високу сприйнятливість чоловіків до цієї інфекції.
У 30% важкохворих пацієнтів спостерігаються ускладнення, пов’язані з активацією системи зсідання крові (легенева емболія, інсульти, інфаркти міокарда тощо). Причиною цього може бути запалення ендотелію (внутрішньої оболонки судин), яке призводить до аномального зсідання крові у всіх кровоносних судинах і пошкодження різних органів, що пояснює безліч симптомів COVID-19.
У понад 300 дослідженнях у всьому світі виявлено поширеність неврологічних відхилень у хворих на COVID-19. Так, вчені Ліверпульського університету (Велика Британія) діагностували у 62% хворих на COVID-19 цереброваскулярну патологію (ішемічні інсульти, внутрішньомозкові крововиливи, васкуліт), а у 31% пацієнтів — зміни психічного статусу (психоз новонароджених, нейрокогнітивний синдром, афективні та психічні розлади), причому 41% хворих з психічними порушеннями мали енцефалопатію або енцефаліт. Є також припущення, що COVID-19 спричиняє дихальну недостатність та смерть через пошкодження не легенів, а стовбура мозку, де розташований командний центр, який забезпечує процес дихання навіть у непритомному стані. Накопичено значну кількість доказів на користь того, що SARS-CoV-2 може долати гематоенцефалічний бар’єр і проникати в мозок. Імовірно, коронавірус здатен перебувати там тривалий час і активізуватися через багато років, подібно до вірусу вітряної віспи, який у дітей інфікує нервові клітини хребта, а у зрілому віці знову проявляється, спричиняючи захворювання на оперізуючий лишай. Нещодавно одержано беззаперечні докази того, що SARS-CoV-2 здатний проникати у мозок і призводити до тяжких наслідків. Це довели експерименти із органоїдами мозку людини, зараженими SARS-CoV-2, при яких спостерігались супутні метаболічні зміни в заражених та сусідніх нейронах. Попередити інфікування нейронів можна було блокуванням ACE2 антитілами або введенням спинномозкової рідини від хворого на COVID- 19. Експерименти з мишами, які експресують у великій кількості АСЕ2 людини, показали, що саме інфікування мозку є головною причиною загибелі тварин, а не респіраторна інфекція. Нарешті, під час розтину пацієнтів, які померли від COVID-19, було виявлено вірус SARS-CoV-2 в нейронах кори головного мозку і зазначено патологічні особливості цієї інфекції, зокрема незначну кількість імунних клітинних інфільтратів.
Учені припускають, що різноманітні ураження при COVID-19 можна пояснити трьохетапним механізмом дії SARS-CoV-2. На першому етапі вірус зв’язується з АСЕ2, що експресується у значній кількості на клітинах легень, артерій, серця, нирок та кишечника, інфікує та пошкоджує клітини цих органів, викликає цитокіновий “шторм”. На другому етапі цитокіни підвищують проникність судин, що призводить до виникнення набряків і поширення запалення, а каскади гіперкоагуляції призводять до утворення дрібних та великих згустків крові, що пошкоджують різні органи. На третьому етапі (якщо він відбувається) вірус проникає через гематоенцефалічний бар’єр і потрапляє в мозок, що сприяє демієлінізації або нейродегенерації.
Підвищення проникності судин, яке призводить до нако­пичення рідини в тканинах і набряків, пов’язують з пору­шеннями у системі ренін-ангіотензину — RAS, в тому числі ензимів ACE і ACE2, що беруть участь у регулюванні арте­ріального тиску та рівновазі рідини в організмі. Ця систе­ма регулює кініновий сигнальний шлях, зокрема його головний ензим — брадикінін, який відповідає за розвиток запалення і цитокінового “шторму”, що є важливою складо­вою патогенезу COVID-19. Використання ACE2 вірусом SARS-CoV-2 як рецептора для проникнення в клітину при­зводить до зниження позаклітинного рівня цього ферменту, що, в свою чергу, підвищує рівень брадикініну та викликає накопичення рідини в тканинах і запалення. Порушення в системі згортання крові, які часто спостерігаються у хворих на COVID-19, також можуть активувати кінінову систему і брадикінін.
В основі патогенезу COVID-19 лежить ураження клітин організму людини внаслідок двох основних механізмів: безпосереднього цитотоксичного впливу вірусу SARS-CoV- 2, а також надмірного реагування на вірус імунної систе­ми (сильне запалення, цитокіновий “шторм”, атакування клітинами-кілерами). Однак припускають, що при COVID-19 є ще один, додатковий механізм, який сприяє зараженню клітин вірусом та їх пошкодженню, — так зване антитіло-залежне підсилення (ADE — antibody- dependent enhancement). За цим механізмом відбуваєть­ся підсилення реплікації вірусу в організмі внаслідок того, що вірусні частинки в комплексі з антитілами та компонентами комплементу легко проникають у клітини через Fc-рецептори, які взаємодіють з антитілами, або через відповідні рецептори комплементу. Збільшення вірусного навантаження стимулює секрецію макрофага­ми прозапальних цитокінів і виникнення цитокінового “шторму”. Таким чином, специфічні противірусні антиті­ла, що з’являються в організмі завдяки імунній відповіді, вакцинації чи введенню імунотерапевтичних препаратів, зокрема реконвалесцентної сироватки, можуть не захи­щати від вірусної інфекції, а, навпаки, значно погіршува­ти становище. Виявляється, що нейтралізувати вірус може лише велика кількість специфічних противірусних антитіл.
Механізм ADE спочатку помітили у представників родини вірусів Flaviviridae, що є збудниками лихоманки Західного Нілу, лихоманки денге, кліщового енцефалі­ту тощо. Зараз з’являється все більше свідчень про вико­ристання механізму ADE коронавірусами. Так, імуніза­ція проти вірусу котячого інфекційного перитоніту (FIPV) парадоксально збільшує тяжкість захворювання, а інфікування макрофагів вірусом FIPV може бути поси­лене за допомогою сильно розведених нейтралізувальних моноклональних антитіл проти вірусного протеїну S. Подібні результати отримано в експериментах in vitro з вірусом SARS-CoV: концентрована сироватка проти про­теїну S захищала клітини від інфікування, а після розве­дення — полегшувала інфікування і спричиняла загибель ще більшої кількості клітин шляхом апоптозу. Ймовірність використання механізму ADE вірусом SARS-CoV-2 ставить нові вимоги щодо безпечності вакцин та імунотерапевтичних препаратів, які зараз активно розробляють у світі.

Далі буде.

Поділись і насолодись:
  • Blogosvit
  • del.icio.us
  • Надішли другу посилання на статтю електронною поштою!
  • Facebook
  • Google
  • LinkedIn
  • MyNews
  • Роздрукуй на пам’ять!
  • Technorati
  • TwitThis

Related posts

Leave a Comment