Світова коронавірусна криза

Сергій КОМІСАРЕНКО,
академік НАН України і НАМН України, академік-секретар Відділення біохімії, фізіології і молекулярної біології НАН України, директор Інституту біохімії ім. О. В. Палладіна НАН України, голова Комісії з біобезпеки і біозахисту при РНБО України

Закінчення. Початок у ч. 40-45 за 2020 рік

Формування імунітету проти SARS-CoV-2.
Ймовірність розвитку захворювання в інфікованої коронавірусом людини залежить від багатьох чинників, пов’язаних як із самим вірусом (шлях інфікування, збереження здатності проникати в клітину, інфекційна доза тощо), так і з організмом людини (генотип, стан імунної системи, наявність інших захворювань, стан внутрішніх органів).
Від того, як імунна система реагує на збудник інфекційного захворювання, значною мірою залежить поширення хвороби. Значною мірою наше уявлення про імунітет проти SARS-CoV-2 сформувалося не на основі відомостей про віруси SARS-CoV або MERS-CoV, які інфікували порівняно невелику кількість людей, а на даних про інші коронавіруси людини, які щороку викликають — респіраторні захворювання, починаючи від звичайної застуди до пневмонії. У результаті інфікування цими коронавірусами (їх зараз відомо чотири) формується імунітет (не завжди потужний) тривалістю щонайменше один рік. Дослідження осіб, які перехворіли на SARS або MERS і вижили, показало, що після SARS імунітет зберігався два роки, а після MERS — майже три роки. Водночас нейтралізувальна здатність противірусних антитіл (їх здатність інгібувати реплікацію вірусу) поступово знижувалася протягом усього періоду дослідження.
Поки що дослідження тривалості гуморальної імунної відповіді проти SARS-CoV-2, які проводились, дають неоднозначні результати. Так, дослідження, проведене китайськими вченими, показало, що гуморальний імунітет проти SARS-CoV-2 триває досить недовго — 2—3 місяці, причому вже через 8 тижнів рівень противірусних антитіл падає у 13% людей, що мали симптоми COVID-19, і у 40% людей, що цих симптомів не мали. Отримані дані ставлять під сумнів ідею “паспортів імунітету”, які деякі країни хочуть видавати людям, що перехворіли на COVID-19, мають позитивні результати тесту на противірусні антитіла і нібито можуть вільно подорожувати, працювати і не дотримуватися карантинних обмежень.
Дослідження, проведене ісландськими вченими за участі біля 30 тис. осіб (у тому числі понад 1200 осіб, які мали позитивний тест на вірус та одужали від COVID-19) дало більш оптимістичні результати. Приблизно 90% людей, що одужали, мали антитіла проти SARS-CoV-2: рівень цих антитіл підвищувався протягом двох місяців після встанов­лення діагнозу, а потім залишався на тому ж рівні протягом усього дослідження, яке тривало 4 місяці. Також було показано, що з вірусом SARS-CoV-2 зустрічалося лише 0,9% населення Ісландії.
Нещодавно в крові у 20-50% людей, які ніколи не зустрічалися з SARS-CoV-2, були виявлені CD4+ Т-клітини пам’яті, реактивні по відношенню до цього вірусу, причому, була доведена їхня здатність перехресно реагувати із іншими коронавірусами людини і визначено 142 відповідних епітопи Т-клітин. Очевидно, що частина людей в результаті перенесених коронавірусних застудних захворювань виробила імунітет, здатний, певною мірою, захистити їх від SARS-CoV-2, що частково пояснює неоднорідність перебігу COVID-19 у різних людей або в різних географічних регіонах, які відрізняються за поширеністю інфекцій, спричинених коронавірусами людини. Можливо, саме тому населення розвинутих і багатих країн переносить COVID-19 важче, ніж населення бідних країн, яке частіше стикається зі збудниками інфекційних захворювань, зокрема із коронавірусами людини, через низку економічних і соціально-культурних причин, які призводять до перенаселеності, розповсюдження антисанітарних умов, поганого харчування тощо.
Очевидно, що після інфікування SARS-CoV-2 більшість людей матимуть противірусну імунну відповідь (у когось вона буде сильнішою, в когось слабшою). Можна вважати, що ця імунна реакція забезпечить певний захист людей у середньостроковій перспективі, принаймні на рік, а згодом її ефективність може знизитися. Якщо це дійсно так, то зараження дедалі більшої кількості людей у популяції приведе до формування так званого колективного імунітету. Якщо він охопить значну частину популяції (понад 60%), то навіть без епідеміологічних заходів вірус не буде поширюватися так стрімко.
Навіть якщо взяти до уваги те, що кількість випадків захворювання на COVID-19 не була точно визначена через обмеженість тестування (як, наприклад, в Італії та деяких інших країнах, коли вона була заниженою, можливо, в десятки чи сотні разів), то все одно можна стверджувати, що більшість населення у світі все ще є сприйнятливою до зараження і колективний імунітет тільки починає формуватися.
Однак невідомо, чи буде імунітет до SARS-CoV-2 тривалим у більшості населення. Нещодавно було доведено, що людина, яка перехворіла на SARS-CoV-2, може через декілька місяців інфікуватись повторно. Для цього було проведено порівняльний аналіз геномів двох ізолятів SARS-CoV-2, виділених від одного пацієнта з Гонконгу під час двох епізодів коронавірусної інфекції (другий епізод безсимптомної інфекції стався через 142 дні після першого симптоматичного епізоду). Виявилось, що вірусні геноми першого та другого епізодів значно відрізнялися один від одного. Аналогічні результати отримали при дослідженні повторного інфікування SARS-CoV-2 іншого пацієнта з Невади, однак в цьому випадку перебіг повторної інфекції був більш важким, ніж в перший раз. Питання про те, чи впливає імунітет на симптоми COVID-19 при повторній інфекції, є надзвичайно важливим, особливо в контексті розробки вакцин. Чи можливо, що імунна система не тільки не захистила від вірусу, але й погіршила ситуацію? Так, теоретично така можливість існує. Наприклад, деякі випадки тяжкого перебігу COVID-19 погіршуються “підступними” імунними реакціями, які пошкоджують здорові тканини. Люди, які пережили це під час першої інфекції, можуть мати імунні клітини, які готові вдруге відповісти ще більш активно. Інша можливість полягає в існуванні механізму антитілозалежного посилення реплікації вірусу, при якому антитіла, що утворюються під час першої зустрічі з SARS-CoV-2, допомагають вірусу, а не борються з ним під час повторної інфекції.
Отже, існує ймовірність того, що SARS-CoV-2 зможе продовжити циркулювати в популяції людей, незважаючи на колективний імунітет, сформований завдяки природному інфікуванню або вакцинації.

Вакцини проти SARS-CoV-2 та COVID-19.
Увесь світ з нетерпінням очікує на вакцину проти SARS- CoV-2 і, відповідно, проти COVID-19. Директор Інституту алергічних та інфекційних захворювань США (NIAID) і головний радник Білого дому з протидії коронавірусу професор Ентоні Фаучі ще в березні 2020 р. попереджав, що перші вакцини стануть доступними не раніше, ніж за 12—18 місяців. Коаліція інновацій з готовності до епідемії (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations) вважає, що на розроблення такої вакцини протягом найближчих 12—18 місяців потрібно щонайменше 2 млрд дол. США. Було запропоновано цікаву ідею об’єднати зусилля вчених з провідних лабораторій і фармацевтичних компаній світу за аналогією з такими відомими масштабними науковими проєктами, як, наприклад, “Мангеттенський проєкт” з розроблення ядерної зброї, проєкт “Геном людини” або ЦЕРН. Однак розвиток ситуації демонструє, що ця ідея поки не спрацьовує.
Поки що вірус SARS-CoV-2 порівняно з вірусом грипу є відносно стабільним, не схильним до значної кількості мутацій завдяки наявності у нього системи “виправлення помилок” реплікації. Пройшовши шлях від Китаю до США, він набув лише від 4 до 10 мутацій. І це дає дослідникам надію на можливість створення стабільної вакцини, яка залишатиметься ефективною протягом тривалого часу.
Одну з перших у світі вакцин проти COVID-19 створила американська біотехнологічна фірма Moderna за участі NIAID. Її клінічне випробування розпочалося вже через 64 дні після того, як було опубліковано геном вірусу. 18 травня 2020 р. Moderna заявила про перші результати клінічних випробувань: її mRNA-1273 вакцина проти COVID-19 викликала імунну відповідь у людей і захищала мишей від легеневих інфекцій, спричинених коронавірусом SARS-CoV-2. Дані, які компанія оприлюднила у прес-релізі, вважають дуже обнадійливими.
Майже одночасно з Moderna за розроблення вакцини взялися й інші провідні фармацевтичні фірми та науково-дослідні інститути у Великій Британії, КНР, ФРН, Франції, згодом до них приєдналися установи з Японії, Кореї, Канади, Індії та інших країн. Зараз вже відомо понад 180 прототипів вакцин, створених за різними принципами, з яких більш як 35 — проходять клінічні випробування.
Як виглядає “ідеальна” вакцина для профілактики COVID-19? У клінічному плані важливими є три основні фактори: 1) обов’язковою є надійна імунна відповідь, яка генерує довготривалі нейтралізувальні антитіла до антигенів SARS-CoV-2 (наприклад, протеїнів S та/або N); 2) вакцина має викликати потужний Т-лімфоцитний імунітет; 3) вакцина не повинна мати будь-яких серйозних побічних ефектів, а також супроводжуватися такими явищами, як антитілозалежна клітинна цитотоксичність, вакцино-асоційоване захворювання дихальних шляхів, цитокіновий “шторм” тощо.
Вакцини на основі нуклеїнових кислот. До цієї групи належить уже згадувана вакцина мРНК-1273 компанії Moderna (США) на основі мРНК, що кодує префузійну стабілізовану форму шипуватого протеїну (spike protein, S), який компанія обрала разом із дослідниками Центру досліджень вакцин (VRC) Національного інституту алергії та інфекційних хвороб. Основні переваги таких вакцин полягають в тому, що вони викликають надійну імунну відповідь, їх можна швидко розробити і невдовзі налагодити виробництво (рис. 9).
Інший кандидат — вакцина Lead candidate німецької компанії CureVac AG на основі сконструйованої РНК, яку ще не зареєстровано.
Дан Барух з колегами з Гарвардської медичної школи (США) дослідили ДНК вакцини проти COVID-19. Цей тип вакцини змушує клітини реципієнта виробляти збудника або його компоненти, що своєю чергою стимулює імунну систему.
Згідно з даними ВООЗ, дві такі вакцини вже беруть участь у клінічних дослідженнях. Одна з них — INO-4800 від компанії Inovio Pharmaceuticals (США), яку вводять внутрішньошкірно з подальшою електропорацією, кодує шипуватий глікопротеїн. Ці вакцини дають надійну імунну відповідь, їх можна швидко і легко створювати та виготовляти, вони не потребують холодного ланцюга для зберігання.
Інша вакцина — BacTRL-Spike компанії Symvivo (Канада) — це ДНК-плазміда, що експресує тривимірний шипуватий глікопротеїн і білок гібридного транспортера з Bifidobacterium longum. У цієї вакцини такі самі переваги, як і у попередньої, до того ж її вводять перорально.
Вакцини на основі векторів (рис. 10). Серед найбільш відомих і перспективних вакцин слід відзначити AZD1222 (ця вакцина була зареєстрована під назвою ChAdOx1nCoV-19), створену вченими Оксфордського університету разом з компанією AstraZeneca Plc.
На сьогодні опубліковано дуже обнадійливі результати І і ІІ фаз клінічних випробувань вакцини ChAdOx1 nCoV-19 на 1077 добровольцях.
Китайські вчені опублікували результати ранніх досліджень іншого типу вакцини Ad5-nCoV (CanSino Biologics Inc., Китай) на основі рекомбінантного аденовірусу типу 5 (Ad-5), що також експресує шипуватий протеїн. Дослідження, в яких брали участь 108 осіб, проводили в кількох лабораторіях. Після завершення ІІ фази випробувань вакцина CanSino Biologics 25 червня 2020 р. отримала дозвіл на використання її протягом року для військових Китаю.
Ще одним прикладом вакцини на основі аденовірусів, що отримала дозвіл на використання, є російська вакцина проти COVID-19, розроблена Науково-дослідним інститутом епідеміології та мікробіології ім. М.Ф. Гамалеї в Москві. В цій вакцині використовують два різних аденовіруси, які експресують протеїн S SARS-CoV-2: перша доза вакцини містить аденовірус Ad26 (що використовується також у вакцині проти COVID-19 фармацевтичної компанії Johnson & Johnson та її дочірньої компанії Janssen), друга доза вакцини містить аденовірус Ad5 (як і в експериментальній вакцині китайської компанії CanSino Biologics). Вакцина була введена 76 добровольцям на ранніх стадіях у рамках двох випробувань, але результати цих випробувань та інших доклінічних досліджень не опубліковані. Несподівано 11 серпня 2020 р. Президент Росії Володимир Путін оголосив, що державний регулятор охорони здоров’я Росії став першим у світі, хто затвердив вакцину проти COVID-19 для широкого використання, хоча випробування III фази вакцини ще не завершені. Вчені у всьому світі та ВООЗ засудили це рішення як поспішне, небезпечне і неетичне, що може не тільки загрожувати здоров’ю та життю людей, які отримають вакцину, а й у разі негативних наслідків, підірве довіру до вакцинації проти COVID-19 і ще більше посилить анти-вакцинні настрої у світі.
Вакцини на основі протеїнів вірусу SARS-CoV-2 (рис. 10). У вакцині NVX-CoV2373 від американської компанії Novavax як антиген використовують рекомбінантний шипуватий протеїн SARS-CoV-2 у префузійному стані. Рекомбінантний протеїн експресується в генетично сконструйованих клітинах Sf9 комах. Основними перевагами цієї вакцини є можливість швидкого її розроблення і налагодження виробництва. Платформу Novavax раніше було протестовано в I, II і III фазах кількох випробувань для сезонного грипу, Еболи та РСВ, і, схоже, вона є безпечною.
Вакцини на основі вірусу SARS-CoV-2 (рис. 11). Втім, більшість нині відомих вакцин зроблено на основі ослабленого чи інактивованого збудника хвороби. Саме такий підхід використала китайська компанія Sinovac Biotech з Пекіну, яка почала випробування вакцини CoronaVac (раніше – PiCoVacc) на основі інактивованого SARS-CoV-2. ІІІ фаза випробування у Бразилії має завершитися наприкінці 2020 р. Група українських фармацевтичних компаній
Лекхім підписала з Sinovac Biotech ексклюзивну дистриб’ю­торську угоду на поставку вакцини проти SARS-CoV-2 в Україну і вже розпочала проектування потужностей для її виробництва у м. Харкові.
Ще одна китайська компанія Sinopharm зареєструвала два клінічних випробування вакцин, розроблених також на основі інактивованого вірусу, однак точно невідомо, чи це випробування двох різних вакцин, чи однієї.
Дослідження ефективності різних шляхів введення вакцини, яка кодує протеїн S SARS-CoV-2, на мавпах і транс генних мишах, що мають людський рецептор ACE2, показали, що інтраназальна форма вакцини може бути ефективнішою за ін’єкційну форму. Так, у мишей, яких вакцинували шляхом ін’єкції, після зараження SARS-CoV-2 в легенях не знаходили вірусу, але виявляли невелику кількість вірусної РНК. На противагу цьому, миші, яким вакцину вводили інтраназально, мали абсолютно чисті легені. Таким чином, назальна вакцина повністю запобігала зараженню.
Фахівці все ж доволі стримано ставляться до можливості швидкого виходу вакцини на ринок. Вони пояснюють, що потрібно бути обережними через безпрецедентно стислі терміни випробувань вакцин, створених за “прискореним” принципом, щоб не було потім розчарувань, як з вакциною проти СНІДу, яку так і не вдалося створити через особливості ВІЛ. Саме таку думку докладно і аргументовано виклав у липневому номері журналу Scientific American видатний американський учений Вілліам Хезелтайн, з яким мені пощастило познайомитися у Гарвардському університеті ще у 1981 р. Подібні побоювання ґрунтуються на тому, що давно відомі коронавіруси “спотворюють” імунну систему так, що навіть після того, як організм позбудеться збудника, він може знову заразити його і викликати хворобу. Будова SARS-CoV-2 вказує на те, що під час створення вакцини можуть виникати серйозні перешкоди. Так, деякі хворі на COVID-19 виробляють нейтралізувальні антитіла, здатні вбити вірус, але не всі. Отже, чи буде вакцина стимулювати продукування таких антитіл у всіх людей, досі невідомо. Незрозуміло також, як довго ці антитіла можуть захищати від інфекції. Побоювання виникають і стосовно ад’ювантів, які додають до вакцин, оскільки вони викликали серйозні побічні ефекти, в деяких випадках навіть у молодих здорових людей.
Така стратегія лише все більше підсилює скептицизм, анти-вакцинні настрої і може серьйозно зашкодити розповсюдженню вакцини у світі та боротьбі з COVID-19.
ВООЗ вважає, що потрібно протестувати якомога більшу кількість вакцин, оскільки не можна передбачити заздалегідь, скільки з них виявляться перспективними.
З огляду на викладені вище дані про шляхи і стан створення вакцини проти SARS-CoV-2 (чи COVID-19) можна дійти висновку, що раніше чи пізніше вакцину все ж вдасться зробити, причому, напевно, буде запропоновано кілька досить ефективних вакцин. Сподіваємося, що такі вакцини будуть доступні не лише в багатих державах, які виділяють великі кошти на їх розроблення, а й, як наполягають ООН і ВООЗ, у всьому світі, незалежно від економічного стану країн. Водночас ми маємо усвідомлювати, що навіть ефективні вакцини викликатимуть імунітет не у всіх імунізованих людей. Вчені сподіваються на вакцину проти коронавірусу, яка буде ефективною щонайменше на 75%, але вона також буде прийнятною у випадку 50% чи 60% ефективності. У FDA заявили, що дадуть дозвіл на використання вакцини проти COVID-19, якщо вона буде безпечною та ефективною принаймні на 50% (приблизно нарівні з вакциною проти грипу). Крім того, досі невідомо, як довго залишатиметься ефект від вакцинації і чи не виявиться потрібним проводити ревакцинацію щороку, якщо SARS-CoV-2 продовжуватиме циркулювати у світі.
Було помічено, що SARS-CoV-2 поширюється нібито повільніше в країнах, у яких проводилася профілактика туберкульозу серед населення з використанням вакцини БЦЖ (BCG-bacillus Calmette-Guerin). Давно відомо, що вакцина БЦЖ поліпшує імунітет проти деяких вірусів. У США її використовують для лікування раку сечового міхура, ефективно стимулюючи імунну систему для боротьби з раковими клітинами. Нещодавно було показано, що вакцина БЦЖ знижує смертність від сепсису новонароджених завдяки швидкій індукції нейтрофілів. А в експериментах in vivo підтверджено, що БЦЖ спричиняє епігенетичне перепрограмування моноцитів людини, внаслідок якого індукуються цитокіни, зокрема IL-1b, що є важливим для розвитку противірусних імунних реакцій. Дитячий науково-дослідний інститут Мердока в Мельбурні (Австралія) з 27 березня 2020 р. проводить випробування вакцини БЦЖ як профілактичного засобу проти COVID-19, у яких беруть участь 10 000 медичних працівників з Австралії, Іспанії та Нідерландів]. Водночас публікації щодо ефекту BCG на SARS-CoV-2 та COVID-19 наводять суперечливі дані.
Ідею застосування живої вакцини від поліомієліту для захисту від COVID-19 у США активно пропагує Костянтин Чумаков — директор підрозділу з вакцинних досліджень FDA. Він є сином відомих радянських вірусологів Михайла Чумакова та Марини Ворошилової, які у 1959 р. вперше випробували на своїх трьох дітях живу вакцину проти поліомієліту, розроблену Альбертом Сейбіним (американським вірусологом єврейського походження, що емігрував з Росії у 1921 р.). Потім вони провели її масштабні випробування в СРСР та описали появу у вакцинованих тимчасового захисту проти інших вірусних інфекцій, ймовірно, завдяки стимулюванню імунної системи. Костянтин Чумаков разом з Робертом Галло нещодавно опублікували статтю в Science, у якій вказують на можливість боротьби з COVID-19 за допомогою вакцин, які не є специфічними до COVID-19, але можуть запобігати інфікуванню вірусом SARS-CoV-2 та/чи полегшувати перебіг захворювання через неспецифічну стимуляцію імунітету пацієнтів. До таких вакцин належать атенуйовані (живі, але ослаблені) вакцини проти туберкульозу (BCG), кашлюку або поліомієліту. До речі, Роберт Галло (Rоbert Gallo) — вірусолог, імунолог, онколог, один з найвідоміших учених світу, який відкрив структуру вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) та винайшов інтерлейкін-2 (IL-2).
Математичні моделі епідемічного процесу та перспективи виходу з карантину. Перші результати резонансного дослідження методами моделювання було представлено 16 лютого 2020 р. у звіті національної лабораторії Imperial College Великої Британії. На основі розподіленої стохастичної моделі проведено прогностичний аналіз поширення COVID-19 з урахуванням параметрів поширення захворювання, які було виміряно на початковому етапі розвитку пандемії, переважно в Китаї і Південній Кореї. Модель продемонструвала катастрофічні для систем охорони здоров’я США і Великої Британії наслідки сценарію “без контрзаходів” — 2,5 млн і 500 тис. померлих відповідно, що кардинально вплинуло на зміну державної політики цих країн щодо протидії епідемії.
Від початку епідемії вже опубліковано десятки наукових робіт, присвячених розробленню прогностичних моделей, методів прогнозування поширення
COVID-19 і калібрування параметрів цих моделей за даними статистики захворювань.
За допомогою моделювання було оцінено тривалість інкубаційного періоду, що дозволило органам охорони здоров’я прийняти рішення про 14-денний карантин (хоча до цих результатів слід відноситись з обережністю, оскільки деякі люди можуть поширювати хворобу і після 14-го дня). Зараз математичні моделі використовуються не тільки для оцінювання параметрів поширення коронавірусу, а й для вивчення можливих майбутніх сценаріїв, ретроспективної оцінки ефективності конкретних втручань та визначення перспективних стратегій.
Активно розробляються цифрові технології розпізнавання облич у масках, визначення відстані між людьми за допомогою ехолокації для контролю за соціальним дистанціюванням тощо. Багато країн зараз почали розробляти та впроваджувати програми цифрового відстеження контактів інфікованих осіб.
Епідеміологічні заходи, які на сьогодні є головною зброєю в боротьбі з пандемією COVID-19, справляють негативний вплив на економіку і викликають значне занепокоєння в суспільстві. Тому уряди багатьох країн завчасно склали та оприлюднили поетапні плани виходу з карантину.
…Майбутнє значною мірою залежатиме від того, наскільки ми будемо відновлювати соціальні контакти і чи зможемо продовжити дотримуватися профілактичних заходів. Якщо імунітет до вірусу SARS-CoV-2 триватиме менше року, то щорічні сплески COVID-19 можуть спостерігатися до 2025 року або довше.
Під час послаблення карантину людям здається, що епідемія закінчується, хоча це не так. Насправді ризик зараження є більшим, ніж люди можуть собі уявити.
Очікується, що з настанням зими у країнах з помірним і холодним кліматом епідемічна ситуація з COVID-19 може загостритись, як це відбувається щороку у випадку інших респіраторних вірусів людини. Сухе зимове повітря покращує їх стабільність і передачу, а також порушує імунний захист дихальних шляхів. Крім того, в холодну погоду люди частіше залишаються в приміщенні, де є великий ризик передачі вірусів повітряно-крапельним шляхом. Для припинення пандемії SARS-CoV-2 повинен бути ліквідований у всьому світі, що, на думку більшості вчених, майже неможливо, або люди повинні сформувати достатній імунітет у відповідь на інфекцію або вакцину. Проте будь-які сценарії майбутнього залишаються лише здогадами, оскільки з такою пандемією людство стикається вперше, а COVID-19 за своїми епідемічними особливостями сильно відрізняється від пандемічного грипу.

Поділись і насолодись:
  • Blogosvit
  • del.icio.us
  • Надішли другу посилання на статтю електронною поштою!
  • Facebook
  • Google
  • LinkedIn
  • MyNews
  • Роздрукуй на пам’ять!
  • Technorati
  • TwitThis

Related posts

Leave a Comment